배아줄기세포에서 분화 제조한 ‘고수율 임상 등급 도파민 세포’의 안전성과 유효성을 대규모 비임상 동물시험에서 입증한 연구 결과가 나왔다. 이로써 파킨슨병 증상 완화를 넘어 근본적인 세포치료제를 개발할 수 있는 길이 열릴 것으로 기대된다.
연세의대 생리학교실 김동욱 교수(박상현 박사ㆍ박찬욱 대학원생)와 ㈜에스바이오메딕스 조명수 연구소장ㆍ엄장현 수석 연구원 그리고 고려대 김대성 교수 공동 연구팀은 임상용 배아줄기세포에서 세계 최고 수준의 고수율 도파민 신경전구세포 대량 생산법을 개발하고 대규모 비임상 동물 시험에서 그 유효성과 안전성을 증명했다고 12일 밝혔다.
이 연구 결과는 국제학술지 Cell Stem Cell 최근호에 논문으로 발표됐다.
그에 따르면 파킨슨병은 퇴행성 뇌신경질환으로 중뇌(midbrain)에서 ‘도파민’을 분비하는 신경세포가 소실돼 나타난다. 현재까지 치료법은 약물이나 수술로 부족한 도파민을 대체해 증상을 완화하는 것이 목표이다. 그러나 도파민 신경세포가 지속적으로 사멸하는 것은 막을 수 없기에 근본적인 치료법이 아니다.
최근 파킨슨병의 근치(根治)를 목표로 배아줄기세포나 역분화줄기세포(iPSC)로부터 중뇌 특이적 도파민 신경전구세포를 만들어 뇌 속에 넣어 죽은 도파민 세포를 대체해주는 세포대체치료 연구가 활발히 진행되고 있다. 이 연구 분야는 미국 및 유럽 연구팀들과 경쟁 중이다.
미국과 유럽 쪽은 도파민 세포의 신호 조절에 저분자 물질과 재조합 단백질을 섞어 사용하고 있다. 그러나 김동욱 교수팀은 세포 투과가 용이한 저분자 물질만을 사용해 정밀한 분화 신호 조절에 성공함으로써 미국ㆍ유럽에 비해 더욱 높은 수율의 도파민 전구세포를 제조할 수 있었다.
또 연구팀은 다른 팀들의 2차원 분화법과 다르게 3차원으로 도파민 세포를 분화시켜 대량 생산하는 방법도 개발하여 1회 분화로 파킨슨 환자 약 25만명 정도 치료 가능한 양인 도파민 신경전구세포 약 3.18조개를 생산할 수 있었다.
이러한 도파민 신경전구세포는 엄격한 제조 및 관리 기준(GMP) 아래 제조 전 과정에서 임상 등급 원자재를 사용해 생산했으며, 철저한 품질 평가(QC)를 거친 후 유효성 및 안전성 시험을 이어갔다.
파킨슨병 동물 모델 쥐(rat)에서 대규모 유효성 시험을 수행했다. 이식한 도파민 신경전구세포는 성공적으로 도파민 신경세포(TH-양성세포)로 성숙했으며 암페타민(amphetamine)을 이용한 회전 시험에서 16주 후 회전 행동이 정상 수준으로 회복됐다. 이는 도파민 세포 이식을 통한 기능 회복을 나타내는 중요한 징후이다. 또 PET-CT를 이용해 이식 후 도파민 세포의 기능을 분석했을 때 이식한 세포가 장기적으로 뇌에 생착해 도파민을 생성했다.
아울러 파킨슨병 동물 모델 쥐에서 이식세포 수(5000개, 1만개, 2만 5000개, 10만개)에 따른 행동평가를 수행한 결과, 1만개를 이식한 그룹부터 유효성이 나타났다. 이는 임상 시 사람에게 이식할 저용량 세포수인 315만개를 결정하는데 중요한 정보를 제공했다.
안전성 시험은 독성, 체내 분포 및 종양생성 여부 등으로 나눠 대규모로 면역 부전 쥐(rat)에서 수행됐다. 약 1년까지 장기간 수행된 종양원성시험에서 순수 도파민 세포로만 이뤄진 그룹에서는 종양 형성이 관찰되지 않았다. 체내 분포시험에서도 이식 뇌 부위에만 세포가 존재하고 있었고, 독성시험에서도 특이한 독성이 관찰되지 않았다.
김동욱 교수는 “이러한 비임상 시험 결과를 토대로 식약처에서 파킨슨병 환자 대상 1/2a 임상 승인을 받았으며 순조롭게 임상시험을 진행하고 있다”며 “안전하고 효능이 뛰어난 혁신적이고 근본적인 치료제를 개발하여 환자들의 삶의 개선에 기여하고 싶다”고 밝혔다.
현재 실제 환자 대상으로 임상시험 진행 중
김 교수에 따르면 배아줄기세포 유래 도파민 세포를 이용한 파킨슨병 세포치료제 임상시험의 경우 미국에서는 이미 진입한 단계이다. 이번 연구팀은 아시아에서 최초로 시도하고 있다.
이제까지 ㈜에스바이오메딕스(대표 강세일)와 공동 연구 개발을 통해 임상 개발을 진행해 왔으며, 세브란스병원 신경외과와 신경과 협업으로 임상시험을 수행하고 있다. 저용량 3명, 고용량 3명 대상 투여를 완료했으며, 특별한 수술 부작용 없이 증상 호전도 관찰되는 등 임상시험을 순조롭게 진행하고 있다.