간 손상이 간경변증으로 악화되는 원인이 밝혀졌다. 특히 이를 차단할 수 있는 유전자를 찾아내 향후 간섬유화 치료제 개발로 이어질지 주목된다.

서울대병원 연구중심병원-프로젝트 바이오치료법개발-유니트 김효수·이은주 교수팀은 이 같은 연구가 세계 최고 권위의 학술지인 ‘실험의학(J.Experimental Medicine, IF: 11.5) 최근호에 게재됐다고 밝혔다.

연구팀은 또 섬유화를 예방하고 치료할 수 있을 것으로 기대되는 신규 유전자 치료제를 특허출원했다.

간경변증, 폐섬유증, 만성신부전, 심근경색증 후 심부전 등은 대표적인 난치병이다. 해당 장기 세포들이 사멸돼 섬유질로 대치되면서 장기의 기능이 소실되는 것이 공통된 원인이다.

이러한 이유로 세계 유수의 연구실과 다국적 제약사들이 섬유화 저지를 위한 치료제 개발에 투자하고 연구하고 있지만 아직까지 시장에 출시된 섬유화 예방·차단 치료제는 없다.

이번에 발견한 간경변증 기전은, 간 손상이 초래되면 간-성상세포에서 TIF1 유전자가 감소하면서 간세포의 사멸과 동시에 섬유화가 악화되는 것이다.

유전자 조작 마우스에서 TIF 유전자를 제거하면 간섬유화가 악화됐고, 반면 TIF 유전자를 주입해 보충해주면 간손상 이후에도 간섬유화를 예방할 수 있었다.

▲ [기전설명]간 손상후 간경변증으로 악화되는 과정에서, 새로 발굴한 TIF1 유전자의 역할. [위]간손상후 섬유화가 악화되는 기전. TGF-SMAD 신호가 발동하면서 간-성상세포에서 TIF1 유전자가 억제되고 섬유화 유전자가 항진돼 간섬유화 초래. [아래]반면 간-성상세포에서 TIF1 유전자가 유지되면 TIF1 단백질이 섬유화유전자를 억제하여 간 섬유화를 예방.

이 실험을 위해 연구팀은 유전차 치료제를 개발, 동물실험에서 효과를 검증했다. 즉, 섬유화 환경에서만 발현하고 섬유화의 주범인 간 성상세포에게만 전달되도록 하여 안전성과 효율성을 극대화한 간 섬유화 치료 유전자치료제를 개발한 것이다.

사람에게 적용되는 것도 검증했다. 간 경변증 환자의 간에서 TIF1 유전자를 분석한 결과 동물실험과 동일했다. 간경변 환자의 간은 정상인에 비해 TIF1 유전자 발현이 저조했다. TIF1 유전자 치료로 간경변증을 예방하고 치료할 수 있음을 증명했다.

연구팀은 이 원천기술을 바탕으로 유전자 치료제를 상용화하기 위해 바이오벤처 주식회사 네오진팜(Neo-Gene-Pharm)을 창업했다.

현재 임상 등급의 유전자치료제를 제작하고 있으며, 향후 임상시험 허가용 동물실험을 완료하고, 2년 후 환자 대상의 허가 임상연구에 진입한다는 계획이다.

김효수 교수는 "이번에 고안한 유전자치료제는 섬유화 환경에서만 발현되고, 간-성상세포에 선택적으로 유전자를 전달하도록 디자인 되어 안전하고 효율적“이라며, “다국적사들이 시도 중인 간 섬유 치료제 후보들과 비교해도 우월하다”고 강조했다.

연구팀은 앞으로 순도 높고 안정적인 유전자치료제를 대량 생산하는 공정을 확립한 이후 동물실험에서 효과를 다시 증명한 후 허가용 임상시험에 돌입하게 된다.