우리나라 연구진이 세계 최초로 PCSK9에 의한 LDL-수용체의 분해기전을 찾아내 이상지질혈증 치료제 개발의 새로운 방향을 제시했다.

서울대병원의 연구중심병원 프로젝트 염증‧대사유니트의 김효수‧장현덕 교수팀은 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴시키는데 CAP1 단백질이 필수적이라는 사실을 발견하고 그 기전을 규명했다. 이번 연구는 심장혈관 학계의 세계 최고 권위지인 ‘유럽심장학회지(European Heart Journal, IF; 23.239) 온라인으로 최근 출판됐다.

혈중 LDL-콜레스테롤은 간세포 표면에 존재하는 LDL-수용체와 결합한 뒤 분해되어 담즙으로 소모되고 배설된다. LDL-수용체의 수가 간세포 표면에 많이 있을수록 혈중 LDL-콜레스테롤을 낮출 수 있다. 즉 수용체는 좋은 일을 하는 단백질인데, 이를 파괴하는 PCSK9 단백질이 발견돼 현재 나쁜 PCSK9를 억제하는 항체를 개발, 시판중이다. 문제는 PCSK9이 LDL-수용체를 파괴하는 이유가 밝혀지지 않았다는 점이다.

LDL-콜레스테롤은 간세포 표면의 LDL-수용체와 결합하면, 클라스린이라는 세포 내 유입경로를 통해서 간세포로 들어간다. LDL-콜레스테롤은 분해되고, LDL-수용체는 다시 세포표면으로 이동해 재활용된다.

연구진에 따르면, 이때 CAP1 단백질이 LDL수용체와 결합한 PCSK9을 카베올린이라는 세포내 유입경로로 끌고가 LDL-수용체가 재활용 되지 못하고 리소좀을 통해 분해 되도록 한다. 결국 PCSK9 단백질이 LDL-수용체를 분해하기 위해서는 CAP1 단백질이 필수라는 것이다.

연구팀은 CAP1가 결손된 쥐 연구에서 간세포 표면에서 LDL-수용체가 증가해 정상 쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮았다고 밝혔다. 또 PCSK9을 바이러스로 만들어 쥐에 정맥 주사하여 간의 LDL-수용체를 인위적으로 파괴했을때도 CAP1 결손쥐에서는 LDL-수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.

이어 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 PCSK9 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과, 변이형 PCSK9은 CAP1과의 결합에 장애가 있다는 것을 확인했다. 이들의 PCSK9 단백질은 CAP1과 결합되지 않기에, 좋은 역할을 하는 LDL-수용체가 파괴되지 않고 누적돼 그 결과 혈중 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮게 유지될 수 있는 것이다.

김효수 교수는 “환자의 콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮추면서 사망률을 줄이는 PCSK9 억제 항체의 작용기전을 최초로 규명해 다른 신약을 개발하는 전기를 마련했다”고 연구 의의를 밝혔다.